1990年，台湾艺校大学二年级的吴倩莲参演首部电影，与刘德华主演《天若有情》，获得第十届香港电影金像奖最佳新演员提名。

1993年，与郭富城主演《天若有情2之天长地久》。

1994年1月，推出首张个人专辑《天下浪子不独你一人》，夺得十大中文金曲最有前途新人金奖、叱吒乐坛生力军女歌手铜奖；主演李安执导的电影《饮食男女》。

1996年，与张国荣联袂主演电影《夜半歌声》，荣获“长春国际电影节”最佳女主角；同年，与周润发主演电影《和平饭店》；与刘德华再次合作，主演《天若有情3之烽火佳人》

1998年，与任贤齐合作，主演中国台湾台视拍摄的电视剧《神雕侠侣》，吴倩莲饰演小龙女一角；同年，与黎明主演许鞍华执导的电影《半生缘》，获得第17届香港电影金像奖最佳女主角提名，荣获第四届香港电影影评学会最佳女主角。

2000年，与李亚鹏主演的中国内地电视剧《京港爱情线》在北京电视台第一套节目的黄金档播出，吴倩莲在剧中饰演方明一角。

2002年吴倩莲出任自己网站的CEO。2005年，在电视剧《阮玲玉》中出演阮玲玉一角。2005年，在胡军主演的电视剧《楚汉风云》中饰演吕雉一角。

2006年，在历史电视剧中《北魏冯太后》出演第一女主角，饰演16岁到49岁的冯太后。

2013年1月，参演的电视剧《唐朝浪漫英雄》播出，饰演叶塘莲一角。